《科學大家》| 天使與魔鬼:一個關于蝙蝠的故事
2018-06-14 20:00:58 來源:   責任編輯:   

《科學大家》| 天使與魔鬼:一個關于蝙蝠的故事

  出品 | 新浪科技《科學大家》

  撰文 | 周鵬 中國科學院武漢病毒研究所研究員

  中國人講究“?!?。蝙蝠由于自身帶有一個“?!弊?,被認為是一個吉祥的動物,也被我們祖先所喜聞樂見。然而在大多數老百姓的眼中,蝙蝠似乎又與“黑暗”“吸血”等聯系在一起,是一個可怕的動物。那么,天使與魔鬼,哪一個才是它?

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  天使與魔鬼

  對于受其侵擾的其他物種而言,它當然是不祥的。2016年10月底,廣東清遠一種豬場暴發仔豬致死性疾病,5日齡以下的仔豬死亡率高達90%。其他三個豬場隨后也出現了疫情。截至2017年5月,共造成24693頭仔豬死亡。根據臨床癥狀,我們對病豬樣本進行了已知豬腹瀉相關病毒的檢測,然而在疾病暴發高峰期,所有病毒檢測結果均為陰性,表明該疾病是一種新發疾病,對其命名為豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒(SADS)。我們隨后進行了核酸測序,暗示該病毒可能來源于蝙蝠。研究團隊隨即對2013-2016年期間在廣東采集的591份蝙蝠樣品進行了檢測,共有58份結果為陽性。其中一株在發生疫情豬場附近的蝙蝠洞穴中發現的冠狀病毒與SADS疫情病毒的全基因組序列一致性高達98.48%。結果進一步表明引起這次仔豬腹瀉疫情的SADS冠狀病毒來源于蝙蝠跨種傳播。不過值得慶幸的是,根據對和病豬有密切接觸的豬場工作人員的血清學調查結果,尚無證據顯示SADS冠狀病毒可進一步跨種感染人。

  在十幾年前我們也曾做過類似的調查,而那次證實引起2003年非典疫情的元兇,即SARS冠狀病毒也源于蝙蝠。蝙蝠可能通過中間的宿主(如果子貍)然后傳給人類。

  中國SARS疫情(即非典)暴發后,我們自2004年起在蝙蝠中尋找SARS的自然宿主。2005年,團隊發現一株與SARS基因組同源性達到92%但不能感染人細胞的SARS樣冠狀病毒,暗示蝙蝠是SARS的源頭。該研究引起了國際廣泛關注,同時也開啟了一個蝙蝠病原調查的領域。在2013年,團隊在蝙蝠中進一步分離了一個與SARS基因組更近(97%)并且可以直接感染人細胞的SARS樣冠狀病毒,確證了蝙蝠乃是SARS的源頭宿主。在2017年的研究中,團隊在云南的一個山洞中發現了構成SARS病毒所有的基序,為蝙蝠乃是SARS源頭這一命題畫上了一個完美的句號。

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  事實上,除了上述的病毒外,蝙蝠還被認為是多種其他烈性新發傳染病病毒的自然宿主。其中大家熟知的如埃博拉病毒、還包括在東南亞和澳大利亞造成對人致死性疫情的尼帕病毒和亨德拉病毒、在非洲肆虐的馬爾堡病毒等等。在這些疫情中,埃博拉肆虐西非,造成數千人喪生;尼帕病毒在馬來西亞造成上百萬頭豬和一百多人死亡;而亨德拉病毒一直是澳洲養馬業的心腹大患,同時也會造成人死亡。當然,蝙蝠還攜帶更多的致病性未知的病毒,基本涵蓋了大部分已知的病毒種類。目前科學界的共識是,相對于其他自然疫源動物,蝙蝠攜帶更多的病毒,從而給人類造成更大的威脅。

  從與病毒的關系來看,蝙蝠真的特殊嗎?

  首先,蝙蝠是唯一具有真正飛行能力的哺乳動物,僅從這一點來說,它與其他哺乳動物是很不同的。飛行是一個需要消耗大量能量,產生許多代謝產物,并且導致體溫升高的過程。這些特征有可能會導致蝙蝠的基因發生不同尋常的變化(后面會講到)。另外,它還擁有著僅次于嚙齒類的全球第二大種群,活動范圍遍布全球而與人類接觸密切。大家在夏天的傍晚經常能看到它們的身影?;褂幸桓鎏卣?,它們普遍擁有著非比尋常的壽命。這些平均只有幾十克重的動物,壽命可以長達40年,違背了目前其他動物的體型與壽命成正比的觀點。舉個例子,小動物普遍壽命短(如小鼠只有3年左右),而大動物如大象就可以達到80歲左右。

  具體到蝙蝠與病毒的關系,如我們剛才介紹的,它們可以在自然狀態下長期攜帶烈性病毒。而攜帶這些病毒的蝙蝠并沒有表現出人一樣的病癥,這是非常特殊的。

  為了進一步證實,科學家們還做了人工感染實驗。在澳大利亞,科學家用亨德拉病毒(前述)感染蝙蝠,實驗中對每個蝙蝠注射的病毒劑量可以輕易殺死一匹馬。然而在感染成功的前提下,蝙蝠并沒有表現出如發熱、體重降低等臨床癥狀,反而可以在感染后一周內從體內清除病毒。在美國,科學家用了中東呼吸綜合熱病毒來進行病毒感染實驗。同樣的,蝙蝠也沒有表現出臨床癥狀,也可以在感染后1-2周內清除病毒。另外,類似的感染實驗還用到了馬爾堡病毒(前述),結論也是一樣的。同比而言,實驗中用到的其他哺乳動物,如小鼠、雪貂、馬等均在感染幾天后死亡。蝙蝠似乎真的是特殊的那一個!

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  蝙蝠有何特殊之處?

  那么下一個問題就是:蝙蝠有何特殊之處呢?要回答這個問題,我們首先需要從它的遺傳物質即基因組分析說起。我們都知道最終決定一切還是它們的基因。

  回到剛才介紹的那個議題:蝙蝠是唯一會飛的哺乳動物。飛行需要耗費大量的能量也會產生許多代謝產物,如氧化物ROS。這些ROS等會導致DNA損傷造成我們的基因受損,這也是造成衰老和癌癥的重要原因。大家天天掛在嘴邊的抗氧化、抗衰老,其實就是對抗代謝產生的氧化物。蝙蝠每天都要產生大量的ROS等代謝物,豈不是更容易衰老、更短命嗎?然而現實是它們很長壽,這其中有何特殊的機制?

  在2013年我們測序了蝙蝠的基因組。我們首先分析了與DNA損傷修復相關的基因,這些基因負責修復被ROS等損傷的DNA。結果顯示相比與人和其他哺乳動物,許多基因在蝙蝠中進化加速了,從而顯示出不同的特征。也就是說蝙蝠可能比其他哺乳動物更好的修復DNA損傷,從而不用擔心飛行導致的大量有害代謝物。更進一步,我們發現許多DNA修復基因同時也參與了宿主天然免疫通路,導致其可能具有獨特的抗病毒機制。總而言之,飛行的能力給予蝙蝠更多其他的東西,比如更好的DNA修復能力(與長壽和不得癌癥有關),以及獨特的抗病毒能力。當然這僅是基因上的分析,具體的功能研究還在進行中。

  從這些方面的研究上說,蝙蝠不僅不是邪惡的,反倒提供了一個絕佳的研究長壽、癌癥和抗病毒的平臺。如果我們搞清楚了這些問題,我們就可能如蝙蝠那樣成為“超級哺乳動物”,而這正是科學家們努力的方向。

  蝙蝠抗病毒機制研究進展

  那么,目前蝙蝠抗病毒機制的研究有何進展呢?干擾素是哺乳動物抗病毒防御的第一道防線,其中I型和III型干擾素對于先天免疫至關重要。我們主要的進展都集中在干擾素研究中。其中對于抗病毒最為重要的是IFNα和IFNβ,在沒有病毒感染的狀態下它們的表達量無法被檢測到,即防御處于關閉狀態。然而在蝙蝠中IFNα卻在正常組織中表現出獨特的低本底表達水平,而且這種狀態不能被一系列蝙蝠病毒感染所抑制,從而讓蝙蝠總是保持一種抗病毒狀態,即“全天候防御”。

  然而,這種“全天候防御”不一定是好事。許多自體免疫性疾病就是由于人體內在正常狀態下大量表達了這些基因,如此一來身體也會出現大問題。然而蝙蝠卻不會有嚴重的后果,這也暗示這些基因的產生通路可能是不同于其他哺乳動物的。

  另外,如果一個自然宿主可以與病毒共存的話,其宿主應答必然會與病毒復制達成某種平衡。我們人體在病毒感染后會產生大量的干擾素和炎癥反應(細胞因子反應),具體表現為發熱、紅腫等,這些是由一些相關基因所調控的、也是抗病毒所必需的。然而在一些病毒感染的時候,如SARS和H5N1流感病毒會導致人體過量的細胞因子反應。過量的炎癥直接就導致我們體內的免疫反應過激,最終導致器官如肺部過度損傷和衰歇,病人由此死亡。在蝙蝠與病毒的關系中,我們觀察到病毒引起了極微(或沒有)的病癥,那么極可能宿主應答也會相應削弱?;謖飧黽儐?,我們的確發現了這方面的證據:

  第一個證據來自于干擾素方面。我們2018年最新的成果顯示蝙蝠的STING基因,一個DNA誘導的干擾素產生通路中極為關鍵的中間分子,其358位點發生了突變從而導致其誘導干擾素產生的功能極大地削弱。這個S358位點在其他哺乳動物中都是保守的,可是在所有調查的蝙蝠物種中都突變了。對蝙蝠STING進行恢復突變后其誘導干擾素和抗病毒的功能可以恢復到和人相比的水平。結合前述的“全天候防御”,STING的這種變化有力的支持了我們關于蝙蝠防御保持一種“全天候但有限應答”的論點。

  第二個證據來自于炎癥相關基因的削弱。如上所述,過量的炎癥反應無疑對機體是有害的。而蝙蝠由于其飛行能力和攜帶大量病毒,具有大量的炎癥反應刺激物,正常狀態下理應產生大量的炎癥反應。然而令人稱奇的是,蝙蝠對此的應對是丟失相關基因、削弱炎癥的產生。目前的證據證明數個在人體中關鍵的炎癥基因在蝙蝠中丟失了!也就是說如果面臨SARS感染,蝙蝠是不會有肺部損傷乃至死亡發生的,而實驗中也證實了這一點。

  當然,目前的證據還偏少,我們依然無法從整體的角度了解為何蝙蝠可以長期攜帶病毒而自身不發病。也有另外的觀點認為蝙蝠的飛行導致了較高的體溫,讓它們在正常狀態下就可以達到我們發燒的效果(注:發燒是我們機體對抗病原感染的一個重要途徑)。不過目前這個觀點的研究并沒有太多的科學支持,而且單純升高體溫也不足以對抗病毒。

  迄今為止,我們對蝙蝠依然知之甚少。上個世紀我們從蝙蝠那里學會了制造雷達,賦予人類一雙遠距離觀察的眼睛。而現在我們正試圖從蝙蝠身上學對更多的東西,以揭開生命的奧秘:

  1,蝙蝠為我們提供了一個研究如何防控如埃博拉病毒等多種烈性病毒的模型:在與傳染病的戰斗中,人類總是被動的應對每個疾病。而我們現在從研究一個“超級哺乳動物”蝙蝠長期攜帶病毒而不發病的機制著手,試圖找到對抗病毒的普遍規律,為人類的傳染病防控提供新的思路。

  2,蝙蝠的長壽和不同尋常的DNA修復機制為我們對抗衰老、癌癥等提供了一個良好的平臺。通過研究蝙蝠,我們可能找到延緩人類衰老的機制,也可能發現對抗癌癥的普遍規律。

  3,另外,鑒于蝙蝠攜帶多種病毒,而我們不知道下一次暴發在何時、何地、是何種病毒,那么早期預警對于防控而言就格外重要,我們也會實時進行檢測,防止突然的暴發給社會造成的危害。

  最后來個總結,蝙蝠當然不是惡魔,傳播病毒也是因為我們闖入了它們的領地。而從生態平衡上說,蝙蝠是重要的一環,負責消滅昆蟲或傳播花粉。保持一份對于大自然的尊重,會讓我們學到更多生命的奧秘。希望最后有一天,我們最終揭開了它們身上隱藏的奧秘,batman如天使般來拯救我們人類!

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